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### 折翼的探索：从达尔扎美卓（SAGE-718）的失败谈药物研发的不确定性
最近，我看到一条让人感慨的新闻，Sage Therapeutics发布了其达尔扎美卓（dalzanemdor, SAGE-718）治疗亨廷顿舞蹈病（HD）相关认知障碍的DIMENSION研究的2期研究结果。然而，这项研究并未取得令人期待的突破，主要终点和次要终点均未显示出显著差异。消息一出，不少业内人士都为患者与研究人员的努力而感到遗憾，同时也愈发深刻地理解了医药研发这条路的高难度与高不确定性。
今天，我们就借这个案例聊一聊医药研发中的困境与希望。失败的研究是否意味着终点？探索中的挫折背后，又有什么值得我们反思的地方？
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### **DIMENSION研究：从希望到遗憾的转折**
作为背景，亨廷顿舞蹈病是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，除了导致运动障碍外，还会严重影响患者的认知功能。目前，针对亨廷顿舞蹈病的药物选择非常有限，尤其是在认知方面几乎是空白。因此，达尔扎美卓（SAGE-718）从一开始就被寄予厚望，希望在改善认知障碍方面带来突破。
然而，从2024年披露的DIMENSION研究结果来看，达尔扎美卓并未达到研究预期：
- 在主要终点——第84天的符号-数字模式测试（SDMT）得分变化上，药物组与安慰剂组之间并没有统计学上的显著差异。
- 在次要终点上，同样未观察到临床意义上的改善。
尽管研究确认了药物的良好耐受性，未发现全新的安全信号，但未能达到疗效的关键结果，最终让Sage Therapeutics放弃了进一步开发这款药物的计划，并关闭了相关的开放标签研究（PURVIEW研究）。
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### **失败背后：艰难的神经领域研发之路**
Sage Therapeutics的遭遇并非特例，在神经科学领域尤其如此。无论是亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病，还是帕金森病，神经退行性疾病的治疗药物研发向来充满挑战。不妨让我们从几个维度看看这次失败背后的共性问题：
#### **1. 疾病机制的复杂性**
亨廷顿舞蹈病涉及的不是单一的病理途径，而是多系统、多层次受损的结果。从遗传突变引发的毒性蛋白质聚集，到神经元的逐步退化，再到炎症反应与网络失衡，每一环都有可能影响认知功能。达尔扎美卓旨在通过调节脑内关键代谢途径来改善认知，但可能并未能覆盖疾病的复杂病理图景。
#### **2. 认知功能测量的限制**
DIMENSION研究采用了符号-数字模式测试（SDMT）作为主要终点，这是一个广泛被用来评估处理速度和执行功能的测试。然而，这是否是捕捉亨廷顿舞蹈病患者认知状态改善的最佳指标，仍是值得商榷的问题。认知损伤的个体差异、测试本身的敏感性等因素，都可能掩盖药物潜在的轻微疗效。
#### **3. 小样本与罕见病的困局**
罕见病的临床试验本身就面临患者招募困难的问题，这进一步限制了试验的样本量。而样本量不足，则可能导致统计显著性的缺失，使得轻微疗效更难被察觉。
#### **4. 麻雀虽小，成本巨大**
神经系统药物的研发投入极其高昂。药企不仅要解决靶点验证的科学难题，还要承担高额的研发成本。像Sage Therapeutics这样的中小型公司，可能无法支撑开发失败的药物延续到下一阶段。
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### **从中学习：失败也是问路的开始**
达尔扎美卓的失败固然令人惋惜，但它也并非毫无价值。事实上，药物研发的意义，不仅在于最终的成功，更在于过程中每一次对科学认知的积累。以下是我对这次失败的一些正面解读：
#### **1. 提高了对疾病机制的认知**
尽管DIMENSION研究未能证明药物的有效性，但其数据与结果为未来的研究提供了参考——疾病的认知损伤可能比我们想象的更为复杂，单一靶点干预能否奏效需要更加慎重的思考。
#### **2. 重新审视试验设计**
为什么选择了SDMT作为主要终点？是否可以通过多维度的认知评估工具获得更全面的疗效认知？未来的相关研究可以吸取这次试验的教训，在终点选择上做更谨慎的设计。
#### **3. 罕见病研发的坚持依旧重要**
尽管这次失败了，但亨廷顿舞蹈病患者的需求依然是真实且迫切的。药物的研发需要长时间的积累与迭代。谁能说，下一个突破就不会在这样的积累中诞生呢？
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### **我的思考：是失败，也是希望**
看到这则新闻，我不禁想到几年前和一位罕见病患者家属的对话。她告诉我，每次听到有新药尝试时，哪怕最终失败了，他们也依旧怀抱感恩，因为有人愿意关注他们，愿意为他们的生命质量努力。这句话至今让我记忆深刻，也让我更加体会到，医药研发，不仅仅是科学问题，更是人性的体现。
对于Sage Therapeutics，我也依然心怀敬意。这家曾开发出全新产后抑郁症治疗药物的公司，如今转头探索脑健康领域的其他方向，正如其CEO Barry Greene所说：“创新是我们存在的意义”。我们有理由相信，他们失败中的教训，会孕育出未来更大的成功。
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### **你的看法？**
最后，我想和大家探讨几个问题，希望你在评论区留下宝贵的思考：
1. 你觉得神经领域药物研发的最大挑战是什么？是科学上的未知，还是投入产出不成正比的经济压力？
2. 面对罕见病，是否应该降低疗效标准以加快药物获批？这样做会带来什么样的伦理争议？
不管答案如何，我们都能从这些问题中感受到科学探索的艰难与燃烧的激情。让我们继续关注医药前沿，为那些等待治愈的患者和家庭带去更多希望！
- 作者:袁智才
- 链接:https://www.gzbiocar.cn//article/dalzanemdor-setback-huntingtons-disease-2024-1123141220
- 声明:本文采用 CC BY-NC-SA 4.0 许可协议，转载请注明出处。
